『Разработанная обложка была представлена в журнале Molecular Cell』Модификация YTHDC1 молочной кислотой открывает новую цель для лечения рака почки!

《Том 85, Выпуск 14, стр. 2627-2812, 17 июля 2025 г.》

Чэньюнь Дай ^1,2,3,4 ∙ Юаньгуй Тан^1,4 ∙ Хуэйхуэй Ян ¹ ∙ Цзюньфан Чжэн ^1,5

Обложка этого выпуска Молекулярная клетка особенности исследования «Лактилирование YTHDC1 регулирует его фазовое разделение, что повышает стабильность целевой мРНК и способствует прогрессированию почечно-клеточного рака." к Чэньюнь Дай¹²³⁴, Юаньгуй Тан¹⁴, Хуэйхуэй Ян¹ и Цзюньфан Чжэн¹⁵ из Школы фундаментальных медицинских наук Столичного медицинского университета.

Предыстория исследования

Почечно-клеточный рак (ПКР) характеризуется уникальным микроокружением опухоли, которое одновременно гипоксично и обогащено лактатом. Это специфическое микроокружение создает чрезвычайно благоприятные условия для аномального внутриклеточного лактилирования лизина (Kla). Хотя известно, что микроокружение ПКР тесно связано с наличием Kla, функциональная роль Kla в инициации и прогрессировании ПКР, а также молекулярные механизмы, лежащие в его основе, остаются неясными, что представляет собой ключевой научный вопрос, требующий срочного решения в этой области.

Значимость исследования

Это исследование имеет важное значение на многих уровнях.

Во-первых, в ходе систематического исследования мы продемонстрировали, что глобальный уровень Kla значительно повышен в тканях и клетках почечно-клеточного рака человека, и что это повышение напрямую связано со злокачественным прогрессированием почечно-клеточного рака. Эти результаты открывают новые перспективы для понимания патогенеза почечно-клеточного рака и показывают, что изменения уровня Kla могут служить важным индикатором злокачественности почечно-клеточного рака.

Во-вторых, применяя передовой лактильно-протеомный анализ к клеткам почечно-клеточного рака человека в условиях, имитирующих гипоксию, мы идентифицировали лактилирование лизина в сайте K82 белка-ридера YT521-B (YTH), содержащего домен, содержащий домен m^6A (YTH). Дальнейшие эксперименты показали, что эта модификация YTHDC1^K82la, опосредованная p300, значительно способствует злокачественному прогрессированию почечно-клеточного рака как in vitro, так и in vivo, что позволило выявить новую ключевую молекулярную мишень, участвующую в патогенезе почечно-клеточного рака, и углубить наше понимание механизмов развития этого заболевания.

В-третьих, на механистическом уровне мы обнаружили, что YTHDC1^K82la усиливает способность YTHDC1 к фазовому разделению, что приводит к расширению ядерных конденсатов. Это изменение защищает онкогенные транскрипты, такие как BCL2 и E2F2, от деградации комплексом PAXT (поли(А)-хвост экзосомы), тем самым повышая стабильность целевых мРНК YTHDC1. Это открытие описывает полный сигнальный путь, в котором Kla регулирует экспрессию генов посредством модуляции фазового разделения, что в конечном итоге обуславливает прогрессирование почечно-клеточного рака, и значительно обогащает наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития почечно-клеточного рака.

Наконец, наше исследование открывает новые перспективы и направления для клинической терапии почечно-клеточного рака. Основываясь на критической роли модификации Kla и YTHDC1 в прогрессировании почечно-клеточного рака, в будущем могут быть разработаны новые терапевтические стратегии, направленные либо на процесс модификации Kla, либо на фазовое разделение YTHDC1, что откроет новые возможности для улучшения результатов лечения пациентов.

Перспективы исследований

В будущих исследованиях заслуживают дальнейшего изучения несколько перспективных направлений.

С одной стороны, исследования могут быть сосредоточены на динамических регуляторных механизмах модификации Kla, изучая, как уровень Kla меняется при различных физиологических и патологических состояниях, и выявляя ключевые ферменты и сигнальные пути, участвующие в этом процессе. Комплексное понимание динамики Kla позволит более точно определить время и механизм его действия при инициации и прогрессировании почечно-клеточного рака.

С другой стороны, регуляторная сеть фазового разделения YTHDC1 требует более глубокого изучения. Помимо выявленной здесь модификации Kla, в регуляции этого процесса могут участвовать и другие факторы, такие как дополнительные посттрансляционные модификации или белок-белковые взаимодействия. Создание полной регуляторной сети фазового разделения YTHDC1 позволит дополнительно прояснить его центральную роль в регуляции экспрессии генов.

Более того, учитывая важнейшую роль Kla и YTHDC1 в прогрессировании почечно-клеточного рака, разработка таргетных препаратов имеет значительный трансляционный потенциал. Скрининг малых молекул или биологических препаратов, специфически ингибирующих модификацию Kla или нарушающих фазовое разделение YTHDC1, с последующей доклинической и клинической оценкой, может открыть новые возможности терапии для пациентов с почечно-клеточным раком.

Наконец, учитывая ключевую роль Kla в почечно-клеточном раке, вполне вероятно, что Kla может выполнять аналогичные функции и при других типах рака. Изучение паттернов экспрессии Kla, его функциональной роли и механизмов при различных видах рака может обеспечить теоретические основы и новые терапевтические мишени для более широкого применения в онкологии, что в конечном итоге будет способствовать развитию общей терапии рака.

Процесс дизайна обложки

В дизайне обложки центральным мотивом выступает павлин, а его уникальность и великолепие служат метафорой превосходства журнала и его передовых позиций в области молекулярной биологии клетки. Распущенные хвостовые перья павлина создают поразительный визуальный эффект, символизируя блистательный расцвет и далеко идущее влияние научных достижений. Подобно тому, как павлинья оперение привлекает внимание, оно также пробуждает интерес читателей к содержанию журнала. В то же время образ павлина перекликается с исследованием в статье сложных внутриклеточных регуляторных механизмов, предполагая, что тонкие и изысканные сети внутри клетки напоминают изящные узоры павлиньего хвоста.

Общая палитра выдержана в свежей, высокотехнологичной сине-белой гамме. Тело павлина преимущественно синее, а хвостовые перья преимущественно белые, украшенные узорами из сине-зелёных глазков. Синий цвет часто ассоциируется с технологиями, рациональностью и глубиной, что соответствует строгости и профессионализму научного журнала Molecular Cell. Белый цвет передает чистоту и простоту, придавая композиции чистый, чёткий вид, подчёркивающий суть объекта. Сине-зелёные глазки добавляют изображению живости и яркости, разрушая потенциальную монотонность одноцветной гаммы и символизируя новые открытия и уникальные перспективы в научных исследованиях.

Обложка в целом выполнена в иллюстративном стиле, сочетающем в себе искусство и науку. Сочетая реализм с художественной стилизацией, дизайн сохраняет аутентичную форму павлина, дополняя её выразительными цветами и линиями. Такой подход позволяет избежать как чопорности, присущей чистому реализму, так и двусмысленности, возникающей из-за чрезмерной абстракции, что успешно привлекает внимание читателей и одновременно передаёт двойственность качеств журнала: научную строгость и творческую художественность.